Birçok seneye ve dünyanın çeşitli bölgelerine yayılan hikaye akışıyla hatırladığımız ilk oyunun aksine The 40th Day yalnızca Shangai’de geçiyor ve kahramanlarımızın bu seferki hikayesi sadece birkaç gün sürüyor. Evet arkadaşlar Rios ve Salem geri döndüler. Oyunun hikayesi orijinalinden birkaç sene sonrasında yaşanan olayları konu alıyor. Kendi özel askeri şirketleri TransWorld Operations’ı (TWO) işleten ikili yine sıradan bir göreve çıkarlar. Yapacakları iş gayet kolaydır. Birkaç muhafız öldürecekler, birkaç objeyi ele geçirecekler ve bu hizmetlerin karşılığında yüklü miktarda ödeme alacaklardır. Fakat görevlerini tamamladıklarında Shanghai tam bir cehennem alanına döner, binalarda patlamalar meydana gelir, bir uçak düşer ve ortama tam bir kaos hakim olur. Salem ve Riot tüm bu yaşananların arkasında kimin olduğunu bulana kadar hayatta kalmak zorundadırlar.