Mass Effect 2 ilk oyunun bittiği noktadan 2 yıl sonrasını konu alıyor.Reaper işgalleri ,Saren ve geth tehlikesi ortadan kalkmış durumda.Ancak bütün tehditler ortadan kalkmış olmasına rağmen tüm galakside insan nüfsunun ciddi bir şekilde düştüğünü haber alan Shepard,insanlığı kurtarmaya çalışan Cerberus oragnizasyonu tarafından galaksiyi araştırması için görevlendiriliyor ve böylelikle gezegenlere olan yolculuğumuz başlıyor..