Amerikalı bir astronot olan Captain Charles 'Chuck' Baker'ın Planet 51'e iniş yapmasını ve oraya ayak basa ilk insan olduğunu sanmasıyla başlıyor. Ancak şaşırarak fark ediyor ki gezegende 1950'nin Amerikasını çağrıştıran ortamlarda mutlu mesut yaşayan ufak, yeşil insanlar mevcut ve bu insanlar tek korkusu uzaylı işgalcilerin gezegenlerini istila etmeye kalkışması... Chuck gibi işgalcilerin! Chuck, yardımcı robotu Rover ve yeni arkadaşı Lem'in yardımlarıyla Planet 51'in göz alıcı ama bir o kadar da vahşi ortamlarında yolunu bulmaya ve Planet 51 Uzaylı İşgalciler Uzay Müzesi'nde sergilenmekten kurtulmaya çalışacak.